En las cavernas de Lauricocha, Augusto Cárdich descubrió los restos fósiles más antiguos del Perú: once esqueletos humanos, quizá de 8000 a 10000 a C. El llamado Hombre de Lauricocha fue recolector y cazador y ha dejado pinturas rupestres en las cuevas de Lauricocha.

En Kotosh, al oeste de Huánuco, se hallaron los primeros vestigios de cerámica y arquitectura monumental: el Templo de las Manos Cruzadas, uno de los más antiguos del Perú y de América (2.500 a. C.). Los yarohuilcas, de origen desconocido, establecieron un imperio regional que opuso tenaz resistencia al avanceincaico, aunque finalmente fueron asimilados al Tahuantinsuyo. Se construyeron caminos como vía de paso entre el Cuzco y Cajamarca.

El 15 de agosto de 1539, los españoles fundaron la ciudad de Huánuco. Fue una de las primeras en impulsar la independencia y proclamó la emancipación el 15 de diciembre de 1820. Destacaron Juan José Crespo y Castillo así como Gabriel Aguirre, quienes ofrendaron sus vidas.

Leoncio Prado, el heroico militar, Daniel Alomía Robles (compositor de "El cóndor pasa"), Hermilio Valdizán (padre de la psiquiatría peruana) fueron huanuqueños.Nathalie Kelley (actriz que actuó en la última película de Rápidos y Furiosos) es descendiente de familias nativas de La Unión, Sillapata y Huallanca.